中国的生物制品时代已然到来。根据2019年7月CDE公布的2018年药品审评报告，生物制品的申报达历年以来的高峰，即将突破1000个受理号，连续三年占比超过10%，已取代中药成为中国药品研发的第二大类别。

 

　　另一方面，我国生物制品高水平重复建设也已经体现到一些高端生物制品上，单抗类似药、PD-1/PD-L1、CART已经成为我国生物制品扎堆开发的领域。

 

　　到这个级别产品的研发竞赛，讲的是“唯快不破”；这个级别的投资巨大，更要火眼金睛避开已经扎堆的领域。本文分析这些高水平重复建设的生物制品热点，究竟是如何扎堆的？

 

　　单抗类似药

 

　　首家上市，投入大回报也大

 

　　2018年共有8个生物制品进入全球销售额排名前十，且都是单抗；单抗之王修美乐以199.36亿美元继续排名第一（七连冠），罗氏单抗“三剑客”销售额虽然有所下降，但总销售额也接近200亿美元。生物类似药研发热潮不仅发生在中国，在全球也呈现蓬勃之势。生物类似药空间大、重磅多、壁垒高，降价幅度低（10%～35%），可以获得更大的市场和更高的利润，是许多企业布局其中的原因。

 

　　我国医保对单抗药的支持也是明确的。2017年注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白和巴利昔单抗进入医保目录，2017年和2018年谈判药品中都有单抗产品进入医保。2019年医保目录有重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、利妥昔单抗、巴利昔单抗、托珠单抗和戈利木单抗。谈判目录包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、尼妥珠单抗、西妥昔单抗、康柏西普和雷珠单抗。

 

　　首家上市者高回报

 

　　目前国内生物制品研发主要集中在利妥昔单抗（治疗非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠单抗（治疗乳腺癌）、贝伐珠单抗（治疗结直肠癌）、阿达木单抗（治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎）、依那西普（治疗类风湿性关节炎）和英夫利西单抗（治疗类风湿性关节炎）这6个品种。其中，百奥泰报产阿达木单抗的生物类似药近日获批，目前还有海正、信达等多家企业申报。

 

　　2019年2月，复星医药子公司复宏汉霖的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，是利妥昔单抗首个国产生物类似药。

 

　　从2011年HLX01首次申报临床试验开始算，复宏汉霖在利妥昔单抗注射液的赛道上已经长跑了8年。根据复星医药此前披露的信息，该品种研发成本高达3亿元。但生物类似药的回报也是很可观的。汉利康的首张处方于2019年5月16日开出，2019年6月30日，已向商业化合作伙伴交付20638瓶汉利康（1398元/瓶），并根据商业化合作伙伴的利润分享自有关销售取得1330万元的收益。预计今年销售额可达5亿元。

 

　　扎堆品种

 

　　我国对国际新获批产品亦是紧跟布局。虽然帕妥珠单抗在国内2018年12月才获批，但咸达数据V3.5发现，齐鲁制药2014年、丽珠2016年都申报了重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗。

 

　　多代产品国内也跟得特别紧。以目前较热的CD20靶点的三代产品为例：

 

　　第一代主要是鼠源或者嵌合单抗，以利妥昔单抗、替伊莫单抗为代表。利妥昔单抗的生物类似药10个厂家已启动临床，首家上市的为上海复宏汉霖。

 

　　第二代的代表为人源化单抗奥法木。上海医药申报的重组抗CD20人源化单抗注射液为此代产品，已获批临床。

 

　　第三代为Fc片段经过糖基化修饰，以阿妥珠单抗为代表，治疗领域除了非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症、免疫性血小板减少症等。目前百奥泰申报的重组Fc糖基化修饰抗CD20人源化单抗注射液为此代产品，已获批临床。

 

　　新“仿制”标的

 

　　2019年多个进口单抗进入中国，如强生全球首个CD38单抗靶向药兆珂（达雷妥尤单抗注射液），60年来首个红斑狼疮新药GSK的注射用贝利尤单抗，优时比的培塞利珠单抗注射液，以及礼来的依奇珠单抗注射液纷纷在华上市。由此，国内厂家又有新的可以“仿制”的对象。

 

　　PD-1/PD-L1

 

　　已上市产品纷纷拓展适应症

 

　　截至2019年10月29日，国家药品监督管理局共批了国产3个PD-1上市，进口2个。此外，第4个国产PD-1替雷利珠单抗注册申请的技术审评工作据悉已结束，品种技术审评建议结论为“批准生产”。国内已有超过30款PD-（L）1抗体处于IND或是临床开发等不同阶段。

 

　　PD-（L）1高反应率的适应症主要在霍奇金淋巴瘤、促纤维增生性黑色素瘤、梅克尔细胞癌等，反应率在50%～90%。中等反应率的适应症类型在非小细胞肺癌、头颈癌、胃食管癌、肾细胞癌、肝癌、宫颈癌等。

 

　　 “O药”“K药”适应症竞赛

 

　　2019年10月24日，默沙东的帕博利珠单抗（K药）获得NMPA批准，用于PD-L1肿瘤比例分数≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。

 

　　其他国内适应症方面，2018年7月K药在中国获批治疗晚期恶性黑色素瘤；2019年3月K药联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR突变阴性和ALK阴性转移性非鳞NSCLC；同年10月，K药获批用于单药一线治疗PD-L1阳性表达的晚期NSCLC。

 

　　K药的进口竞争对手纳武利尤单抗（Nivolumab，Opdivo/欧狄沃，O药）在2018年6月获国家药监局批准用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗，是首个在华获批的 PD-1单抗。第二个适应症，即用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）即将获批，一旦获批将成为中国首个且唯一治疗头颈部鳞癌的免疫治疗药物。

 

　　国内适应症拓展动力十足

 

　　实际上，国内已上市的PD-1单抗也在拓展适应症。例如我国首个国产PD-1单抗君实生物的特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）于2018年12月份上市，在2019年CSCO大会上，君实生物公布了拓益在肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、神经内分泌癌、尿路上皮癌和鼻咽癌7个瘤种的结果。

 

　　PD-1最终的市场规模能抢到多少？适应症雷同的背景下，只能看公司的营销能力。恒瑞PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）于2019年5月底获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。一些未被证实的传闻指卡瑞利珠单抗上市两个月销售额已经超过5亿元。

 

　　CART

 

　　研发同质化，各种新技术待尝试

 

　　CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面取得了令人瞩目的成绩，FDA已批准两款产品（Kymriah和Yescarta）上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。

 

　　扎堆CD19靶点

 

　　中国CART扎堆的主要是CD19靶点，该靶点在复发难治的B细胞白血病和淋巴瘤患者中取得了较好的治疗效果。目前有近250项CART临床试验正在进行，我国近年来紧跟国际步伐，迅速开展临床试验，从数量和时间上与国外研究进展几乎没有差距。据悉，我国很多医院在尝试进行CART治疗。

 

　　2019年7月，上海瑞金医院联合上海长征医院、江苏省人民医院血液病中心，采用南京传奇生物研发的针对BCMA抗原的双表位CART细胞 （产品代号LCAR-B38M）多中心探索性Ⅰ期临床试验，治疗17例复发难治性（R/R）多发性骨髓瘤，总反应率为88.2%；中位随访417天，总体生存率为63.5%；无进展生存率为53%。

 

　　新技术才是发展方向

 

　　CART并不能很好地治疗肺癌、乳腺癌等实体瘤。因为实体瘤往往局限于同一个区域，游走在血液中的CAR-T往往很难定殖到肿瘤上并浸润到瘤体内部消灭肿瘤细胞。近日，MIT研究发现利用肿瘤疫苗显著增加抗肿瘤T细胞的数量，使这些细胞能够有力地侵入实体瘤。在该疫苗的帮助下，CAR-T疗法可用于对抗几乎任何类型的癌症。

 

　　由此可见，相对于欧美CART对各种下一代技术的尝试，如异体、可控制、加单抗开关、新靶点等，中国的研发方向较为同质化。

 

　　双特异性抗体

 

　　各大药企角逐，下一个高水平重复领域？

 

　　双特异性抗体等多特异性抗体药物现已成为国内各大药企角逐的对象。两个方面的推动作用尤其巨大：安进Blincyto（blinatumomab）的上市，改变了急性 B 淋巴细胞白血病的治疗格局；罗氏血友病治疗药物Hemlibra（emicizumab）2018 年12 月在中国获批上市，是首个国内获批的双特异性抗体药。

 

　　双特异性抗体虽然起步没有CART那么快，但不缺钱的国内公司已经积极布局该领域。

 

　　 “机制”扎堆

 

　　然而，双特异性抗体非常有可能成为新的重复建设的项目。双特异性抗体是个概念上很简单、但执行起来很困难的技术，因为双特异性抗体的建造有对称/不对称、含Fc/无Fc/改造Fc等不同选择，抗原结合部分的链接、Fc部分的结合也有多种方式，最后还要考虑平衡产率、纯化难度、半衰期、稳定性、免疫原性等成药性质与抗原结合方式之间的矛盾，才能得到最终的最优方案。

 

　　双特异性抗体是指通过结合两个不同的靶点分子，来开启新的药物活性。目前作用机理主要有两种：桥接两种细胞类型（in-trans binding）和结合一个细胞上的两个分子（in-cis binding）。

 

　　截至2019年3月，全球研发管线有超过90个双特异性抗体项目，其中86%用在肿瘤患者，作用方式以桥接细胞法（Bridging cell）为主，靶点选择则通过CD3进行T细胞招募活化占据了50%以上，另一个靶点多选择肿瘤抗原。此外，近两年，国际上针对免疫检查点（PD-L1、PD-1、CTLA-4等）的双特异性抗体明显增多。

 

　　国内企业积极布局

 

　　我国近年研发布局的双特异性抗体药物依然以癌症领域为主。其中恒瑞的SHR1701进度最快，2018年7月12日就已获得我国临床试验批件，并且已经启动了Ⅰ期临床。预计恒瑞不会错失双特异性抗体药物国产厂家第一梯队上市的位置，积极推动临床进度。

 

　　通过与技术平台共同开发双特异性抗体，也是国内企业加入双特异性抗体战场的一大方式，药明生物的双特异性抗体技术平台在其全球亮相后的三个月，就已先后与6家国内外公司达成合作协议，共同开发创新双特异性抗体。百济神州则选择与国外的双特异性抗体平台合作。

 

　　小结<<<

 

　　国内对生物制品高水平建设，显示出国内企业对优质项目的渴求程度，以及不愿错过任何一个好机会的心态。值得注意的是，一些跨界的投资者在进入国内生物制品投资的时候，往往选择“重资产”这种投资方式，盲目建大楼、建实验室，以为重资产建好了，团队自然就会吸引来，导致重资产的建设重复浪费。

 

　　另一方面，过度重复的项目越晚上市回报越差。从PD-1的案例可以看出，药物研发“唯快不破”，越早上市先发优势越明显。这些项目除了钱以外，团队、项目进度的把控力都影响着产品上市的进度。最终项目成功与否，并不是看项目谁最早开展，而是看谁最早能冲到上市获批的终点。